領域略称:ケモユビキチン
領域番号:複合010
領域代表者:佐伯 泰

研究チーム

研究項目A01 計画研究:ケモテクノロジーによるユビキチンコードの解読と制御

東京大学大学院薬学系研究科 教授
公益財団法人 東京都医学総合研究所生体分子先端研究分野 主席研究員


本計画研究の概要

  • プロテアソームとオートファジーは真核細胞内の主たる分解系であり、生命活動を支えるタンパク質・オルガネラの動的な新陳代謝の中心を担っています。プロテアソームによるタンパク質分解は、高い基質選択性を持ったタンパク質分解であり、様々な生命活動の制御に必須の働きを担っています。オートファジーは、タンパク質凝集体や細胞内オルガネラを隔離膜で取り囲み、リソソームと融合させることによりその内容物を選択的かつ大規模に分解する系です。いずれの分解系においても、その分解するターゲットの選択にユビキチン修飾とその受容体分子が重要な役割を果たしています。これまで、遺伝子改変や発現制御などの手法によりこれら分解系の分子機構と生理機能の解明が進められてきましたが、制御に関与する分子の多くが細胞の生存に必須であり、分解系以外での機能も有しているなどのため、多くの問題が未解明のまま残されていました。本研究ではユビキチンの主たる役割の一つであるタンパク質分解・オルガネラ分解に焦点を当て、細胞内二大分解系であるプロテアソームとオートファジーによる分解過程において、特定のタンパク質間相互作用をタイムリーに喪失させることが可能な化合物や膜透過性ペプチドを利用し、遺伝子改変や発現制御実験では解決できなかった、基質選択性や分解系制御機構の新たな理解の解明を目指します。さらにその成果を活かして、プロテアソーム・オートファジー分解系と分解標的タンパク質・オルガネラを直接連結させるキメラ化合物を作出し、ユビキチン化を介さず直接的かつ選択的にタンパク質を分解誘導する方法論の確立を目指します。
    1. ケモテクノロジーによるプロテアソーム制御
    プロテアソームユビキチン受容体の基質選別機構の解明、プロテアソームのα-ヘリックスを標的とした相互作用分子機能解析、栄養環境に応答したプロテアソーム分子集合の動的制御の生理的意義の解明を目指します。
    2. ケモテクノロジーによるユビキチン選択的オートファジーの制御
    オートファジー専用デコーダー分子の基質選別機構の解明、既知のオートファジー経路に依存しないオルガネラ分解機構の探索を行います。
    3. キメラ化合物による選択的分解誘導系の開発
    プロテアソーム・オートファジーマシナリーと標的タンパク質・オルガネラを連結させるキメラ化合物を作製し、ユビキチン非依存的な選択的分解を誘導する方法論を開発します。

研究概要を示す模式図

関連する代表的な論文

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