領域略称:ケモユビキチン
領域番号:複合010
領域代表者:佐伯 泰

研究チーム

研究項目A02 計画研究:革新的ユビキチンケモテクノロジーの創出

国立研究開発法人理化学研究所環境資源科学研究センター グループディレクター
国立研究開発法人理化学研究所田中生体機能合成化学研究室 主任研究員
国立研究開発法人理化学研究所環境資源科学研究センター 専任研究員
国立研究開発法人理化学研究所田中生体機能合成化学研究室 基礎科学特別研究員


本計画研究の概要

  • タンパク質ユビキチン化は、プロテアソームによるタンパク質分解のみならず、当初の想定を大きく超える多様なタンパク質機能制御機構であることがわかってきました。この多様な機能を生み出す基盤は、ユビキチン修飾の構造多様性と相互作用する分子(デコーダー)の多様性にあります。その複雑性ゆえに全体像を理解するためには、従来の方法では限界がありました。本新学術領域研究では、化学的アプローチ(ケモテクノロジー)を駆使して、ユビキチン修飾系を理解し、操作する新たな方法論を開拓しようとしており、本研究はその基盤となるツール開発を目的とするものです。
  • その中心となる技術は、UbTACsと名付けた新たなユビキチン化誘導キメラ分子です。SNIPERあるいはPROTACsと呼ばれるキメラ化合物によりユビキチンリガーゼをハイジャックすることで本来の標的分子以外の基質タンパク質(ネオ基質)を分解誘導する技術を発展させ、ユビキチンやデコーダー分子の特定の機能を瞬時に喪失させることが可能な分子プローブを創出し、ユビキチンの機能解析のためのツールを開発します。さらに、単にネオ基質のノックダウンだけでなく、エンドサイトーシス、シグナル伝達、オートファジーなどを誘導できる新しいユビキチン化誘導キメラ分子の創出を目指します。もう一つの重要なアプローチはユビキチン鎖とそれを認識するデコーダー分子との間の相互作用を阻害する分子プローブの発見です。これらを実現するために、われわれは、迅速な多検体スクリーニングを可能とする化合物アレイとE3リガンドとリガンド化合物をドッキングさせるための化合物官能基化技術、およびタンパク質間相互作用の高速スクリーニング系を確立しており、これを用いて複数のタンパク質を標的としたUbTACsと阻害剤開発を実現します。


研究概要を示す模式図

関連する代表的な論文

  1. Piotrowski, J.S., Li, S.C., Deshpande, R., Simpkins, S.W., Nelson, J., Yashiroda, Y., Barber, J.M., Safizadeh, H., Wilson, E., Okada, H., Gebre, A.A., Kubo, K., Torres, N., Leblanc, M.B., Andrusiak, K., Okamoto, R., Yoshimura, M., van Leeuwen, J., Shirahige, K., Baryshnikova, A., Brown, G., Saito, T., Costanzo, M., Andrews, B., Ohya, Y., *Osada, H., *Yoshida, M., *Myers, C.L., and *Boone, C. Functional annotation of chemical libraries across diverse biological processes. Nat Chem Biol 13, 982-93 (2017)
  2. Yoshimoto, R., Kaida, D., Furuno, M., Burroughs, A.M., Noma, S., Suzuki, H., Kawamura, Y., Hayashizaki, Y., Mayeda, A., and *Yoshida, M. Global analysis of pre-mRNA subcellular localization following splicing inhibition by spliceostatin A. RNA 23, 47-57 (2017)
  3. Takase, S., Kurokawa, R., Arai, D., Kanemoto Kanto, K., Okino, T., Nakao, Y., Kushiro, T., *Yoshida, M., and *Matsumoto, K. A quantitative shRNA screen identifies ATP1A1 as a gene that regulates cytotoxicity by aurilide B. Sci Rep 7, 2002 (2017)
  4. Nakaoka, S., Sasaki, K., Ito, A., Nakao, Y., and *Yoshida, M. A genetically encoded FRET probe to detect intranucleosomal histone H3K9 or H3K14 acetylation using BRD4, a BET family member. ACS Chem Biol 11, 729-733 (2016)
  5. Sun, X., Hirai, G., Ueki, M., Hirota, H., Wang, Q., Hongo, Y., Nakamura, T., Hitora, Y., Takahashi, H., Sodeoka, M., Osada, H., Hamamoto, M., *Yoshida, M., and *Yashiroda, Y. Identification of novel secreted fatty acids that regulate nitrogen catabolite repression in fission yeast. Sci Rep 6, 20856 (2016)
  6. Kondoh, Y., Honda, K., Hiranuma, S., Hayashi, T., Shimizu, T., Watanabe, N., and *Osada, H. Comparative chemical array screening for p38γ/δ MAPK inhibitors using a single gatekeeper residue difference between p38α/β and p38γ/δ. Sci Rep 6, 29881 (2016)
  7. Ito, A., Shimazu, T., Maeda, S., Shah, A.A., Tsunoda, T., Iemura, S-I., Natsume, T., Suzuki, T., Motohashi, H., Yamamoto, M., and *Yoshida, M. The subcellular localization and activity of cortactin is regulated by acetylation and interaction with Keap1. Sci Signal 8, ra120 (2015)
  8. Arita, Y., Nishimura, S., Ishitsuka, R., Kishimoto, T., Ikenouchi, J., Ishii, K., Umeda, M., Matsunaga, S., Kobayashi, T., and *Yoshida, M. Targeting cholesterol in a liquid-disordered environment by theonellamides modulates cell membrane order and cell shape. Chem Biol 22, 604-10 (2015)
  9. Hirohama, M., Kumar, A., Fukuda, I., Matsuoka, S., Igarashi, Y., Saitoh, H., Takagi, M., Shin-ya, K., Honda, K., Kondoh, Y., Saito, T., Nakao, Y., Osada, H., Zhan, K.Y., Yoshida, M., and *Ito, A. Spectomycin B1 as a novel SUMOylation inhibitor that directly binds to SUMO E2. ACS Chem Biol 8, 2635-42 (2013)
  10. Nishimura, S., Arita, Y., Honda, M., Iwamoto, K., Matsuyama, A., Shirai, A., Kawasaki, H., Kakeya, H., Kobayashi, T., Matsunaga, S., and *Yoshida, M. Marine antifungal theonellamides targets 3ß-hydroxysterol to activate Rho1 signaling. Nat Chem Biol 6, 519-26 (2010)